Expresión y regulación genética

Indagación

¿Qué camino conecta al genotipo con el fenotipo?, es decir, ¿cómo ocurre la expresión génica? El primer paso del flujo de la información hereditaria es la replicación del ADN. Pero tanto en eucariotas como en procariotas esa información tiene que dar dos pasos más para llegar a expresarse, que son la transcripción y la traducción.

La regulación génica es el proceso que controla qué genes en el ADN de una célula se expresan (se utilizan para hacer un producto funcional como una proteína). Elabora una tabla con al menos cinco proteínas presentes en el cuerpo humano y su función.

Podrías explicarle a uno de tus compañeros de grado porque las diferentes células en un organismo multicelular pueden expresar grupos muy diversos de genes, aun cuando contienen el mismo ADN.

Si el grupo de genes expresados en una célula determina el grupo de proteínas y de ARN funcionales que contiene, y le da sus características únicas, elabora una tabla del perfil de expresión génica de tres tipos diferentes de células en humanos (por ejemplo: células musculares, hepáticas, coronarias, nerviosas entre otras)

En los eucariontes como los humanos, la expresión de los genes involucra muchos pasos y su regulación puede ocurrir en cualquiera de ellos. Sin embargo, muchos genes se regulan principalmente en el nivel de la transcripción. Esquematiza el dogma central de la biología molecular.

Conceptualización

Regulación de la transcripción

Todas tus células somáticas tienen el mismo genoma, pues descienden del mismo cigoto. Sin embargo, sus fenotipos pueden ser muy distintos, producto del proceso de especialización que origina los distintos tejidos. Esto es posible por la acción de los factores de transcripción, es decir, existe un grupo diverso de polipéptidos que activan o inhiben la transcripción de los genes. Algunos factores de transcripción siempre están actuando, pues se encargan de regular la expresión de los genes constitutivos, los cuales se ocupan de la síntesis de péptidos que se utilizan de manera continua en las células. En el intertanto, otros factores de transcripción regulan la expresión de genes que se necesitan solo en determinadas circunstancias, generando una respuesta adaptativa ante estímulos ambientales. Esto supone una compleja red de comunicación molecular entre la membrana celular, el citoplasma y el núcleo.

La complejidad de los organismos eucariontes no se relaciona con el tamaño del genoma, sino con la regulación en la expresión de sus genes y la variabilidad de las proteínas producidas.

Formación de tejidos a partir de células madre.

Las células embrionarias, hasta cuatro días después de la fecundación, son células madre totipotenciales, es decir, de cada una de ellas puede formarse un organismo completo. Transcurridos cuatro días, cuando el embrión está en estado de blastocisto, sus células son pluripotenciales, pues pueden diferenciarse en cualquiera de las más de 200 formas celulares que hay en el cuerpo. Una vez diferenciadas, las células expresan solo algunas partes de la información genética. Por ejemplo, en las células musculares se expresan los genes para la síntesis de actina y miosina y en las neuronas se expresan aquellos para producir neurofilamentos.

La regulación génica diferencia a las células

La regulación génica es la forma como una célula controla qué genes, de los muchos genes en su genoma, se "encienden" (expresan). Gracias a la regulación de los genes, cada tipo de célula en tu cuerpo tiene un conjunto diferente de genes activos, a pesar de que casi todas las células del cuerpo contienen exactamente el mismo ADN. Estos diferentes patrones de expresión génica causan que tus diversos tipos de células tengan diferentes conjuntos de proteínas, lo que hace que cada tipo de célula sea exclusivamente especializada para hacer su trabajo.

Por ejemplo, una de las funciones del hígado es eliminar las sustancias tóxicas como el alcohol de la sangre. Para ello, las células del hígado expresan genes que codifican las subunidades (piezas) de una enzima llamada alcohol deshidrogenasa. Esta enzima descompone al alcohol en una molécula no tóxica. Las neuronas en el cerebro de una persona no eliminan las toxinas del cuerpo, así que mantienen estos genes sin expresar, o "apagados". Del mismo modo, las células del hígado no envían señales utilizando neurotransmisores, así que mantienen los genes neurotransmisores apagados.

Hay muchos otros genes que se expresan diferentemente entre las células del hígado y las neuronas (o cualesquiera dos tipos de células en un organismo multicelular como tú).

¿Cómo "deciden" las células cuáles genes activar?

¡Esa es una pregunta difícil! Muchos factores pueden afectar qué genes expresa una célula. Diversos tipos de células expresan diversos grupos de genes, como vimos anteriormente. Sin embargo, dos diferentes células del mismo tipo también pueden tener diferentes patrones de la expresión de un gen, según su ambiente y su estado interno.

En general, podemos decir que el patrón de la expresión génica de una célula lo determina la información tanto del interior como el exterior de la célula.

Ejemplos de información del interior de la célula: las proteínas que heredó de su célula madre, si su ADN está dañado y cuánto ATP tiene.
Ejemplos de información del exterior de la célula: señales químicas de otras células, señales mecánicas de la matriz extracelular y niveles de nutrientes.

¿Cómo ayudan estas señales a que una célula “ decida” qué genes expresar? Las células no toman decisiones como lo hacemos tú o yo, tienen vías moleculares que convierten la información –tal como la unión de una señal química a su receptor– en un cambio en la expresión del gen.

Como ejemplo, consideremos cómo las células responden a los factores de crecimiento. Un factor de crecimiento es una señal química de una célula vecina que instruye a una célula objetivo crecer y dividirse. Podríamos decir que la célula “nota” al factor de crecimiento y “decide” dividirse, pero ¿cómo ocurren realmente estos procesos?

La célula detecta el factor de crecimiento a través de la fijación del factor de crecimiento a una proteína receptora en la superficie de la célula.
La unión del factor de crecimiento causa que el receptor cambie de forma, lo que acciona una serie de eventos químicos en la célula que activa las proteínas llamadas factores de transcripción.
Los factores de transcripción se fijan a ciertas secuencias de ADN en el núcleo y causan la transcripción de los genes relacionados con la división celular.
Los productos de estos genes son varios tipos de proteína que hacen que la célula se divida (promueven el crecimiento de la célula y/o hacen que la célula avance en el ciclo celular).

Este es solo un ejemplo de cómo una célula puede convertir una fuente de información en un cambio en la expresión de un gen. Hay muchos otros, y actualmente entender la lógica de la regulación génica es un área de investigación en curso en la biología.

La señalización del factor de crecimiento es compleja e implica la activación de muchos objetivos, que incluyen proteínas de factores de transcripción y de factores que no son de transcripción. Puedes aprender más sobre cómo funciona la señalización del factor de crecimiento en el artículo sobre la transducción de la señal intracelular.

La expresión génica eucarionte puede regularse en muchas etapas

La expresión génica en eucariontes implica muchos pasos y casi todos pueden regularse. Diferentes genes se regulan en diferentes puntos y no es poco frecuente que un gen (particularmente uno importante o poderoso) sea regulado en múltiples pasos.

Accesibilidad de la cromatina. La estructura de la cromatina (ADN y sus proteínas de organización) puede regularse. La cromatina más abierta o “relajada” hace a un gen más disponible para la transcripción.
Transcripción. La transcripción es un punto regulador clave para muchos genes. Grupos de proteínas del factor de transcripción se fijan a secuencias específicas del ADN en o cerca de un gen y promueven o reprimen su transcripción en un ARN.
Procesamiento del ARN. El proceso de corte y empalme, la adición del casquete y la adición de un cola poli-A a una molécula de ARN pueden regularse, así como la salida del núcleo. Se pueden producir diferentes ARNm del mismo pre-ARNm por el proceso de empalme alternativo.
Etapas de la expresión genética eucariota (cualquiera de las cuales se puede potencialmente regular).
Estructura de la cromatina. La cromatina puede estar bien compactada o suelta y abierta.
Transcripción. Un gen disponible (con suficiente cromatina abierta) se transcribe para hacer un transcrito primario.
Procesamiento y exportación. El trancrito primario se procesa (empalma, se adiciona el casquete y una cola poli-A) y se envía fuera del núcleo.
Estabilidad de ARNm. En el citosol, el ARNm puede estar estable durante largos periodos o puede degradarse rápidamente (descomponerse).
Traducción. El ARNm puede ser traducido más o menos fácilmente/con frecuencia por los ribosomas para hacer un polipéptido.
Procesamiento de la proteína. El polipéptido puede experimentar varios tipos de procesamiento, que incluyen la degradación proteolítica (recorte de los aminoácidos) y la adición de modificaciones químicas, tales como grupos fosfato.
Para que una proteína activa esté presente en la célula, se deben ejecutar todos estos pasos (si corresponde) para un gen dado.

Imagen basada en diagramas similares de Reece et al. y Purves et al.

Estabilidad del ARN. El curso de vida de una molécula de ARNm en el citosol afecta cuántas proteínas pueden hacerse de ella. Pequeños ARN reguladores llamados miARN pueden unirse a ARNm objetivos y hacer que se corten en pedacitos.
Traducción. La traducción de un ARNm puede aumentarse o inhibirse por los reguladores. Por ejemplo, los miARN a veces bloquean la traducción de sus ARNm objetivos (en lugar de hacer que se corten en pedacitos).
La actividad de la proteína. Las proteínas pueden someterse a una variedad de modificaciones, tales como ser cortadas o etiquetadas con grupos químicos. Estas modificaciones pueden ser reguladas y pueden afectar la actividad o el comportamiento de la proteína.

Aunque todas las etapas de la expresión génica pueden ser reguladas, el principal punto de control para muchos genes es la transcripción. Fases posteriores de la regulación a menudo refinan los patrones de la expresión del gen que fueron “aproximados” durante la transcripción.

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Referencias complementarias:

Alcohol dehydrogenase (Alcohol deshidrogenasa). (6 de enero de 2016). Consultado el 26 de abril de 2016 en Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Alcohol_dehydrogenase.
Cooper, G. M. (2000). Regulation of transcription in eukaryotes (Regulación de la transcripción en eucariontes). En The cell: A molecular approach. Sunderland, MA: Sinauer Associates. Consultado en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9904/.
Kimball, John W. (19 de abril de 2014). The human and chimpanzee genomes (Los genomas de humano y chimpancé). En Kimball's biology pages. Consultado en http://www.biology-pages.info/H/HominoidClade.html.
OpenStax College, Biología. (23 de marzo de 2016). Eukaryotic transcription gene regulation (Regulación génica de la transcripción eucariota). En _OpenStax CNX. Consultado en http://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10,8:7Ry3oRse@5/Eukaryotic-Transcription-Gene-.
OpenStax College, Biología. (23 de marzo de 2016). Regulation of gene expression (Regulación de la expresión génica). En _OpenStax CNX. Consultada en http://cnx.org/contents/GFy_h8cu@10,8:dQV50wLv@7/Regulation-of-Gene-Expression
Phillips, T. (2008). Regulation of transcription and gene expression in eukaryotes (Regulación de la transcripción y expresión génica en eucariontes). Nature Education, 1(1), 199. Consultado en http://www.nature.com/scitable/topicpage/regulation-of-transcription-and-gene-expression-in-1086.
Purves, W. K., Sadava, D. E., Orians, G. H., y Heller, H.C. (2003). Transcriptional regulation of gene expression (Regulación transcripcional de la expresión génica). En Life: The science of biology (7a ed., pg. 290-296). Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Reece, J. B., Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V. y Jackson, R. B. (2011). Eukaryotic gene expression is regulated at many stages (La expresión génica eucarionte se regula en muchas etapas). En Campbell Biology (10a ed., pp. 365-373). San Francisco, CA: Pearson.

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